• Home
  • Litigation & Trial

Litigation & Trial

förra månaden tillät FDA Pfizer att ändra varningsetiketten för Chantix — ett läkemedel som föreskrivs för rökavvänjning — så att det inte längre behöver ha en framträdande ”svart låda” varning för psykiatriska effekter. Istället, den har en varning lägre i etiketten som säger:

neuropsykiatriska biverkningar: Rapporter efter marknadsföring av allvarliga eller kliniskt signifikanta neuropsykiatriska biverkningar har inkluderat förändringar i humör (inklusive depression och mani), psykos, hallucinationer, paranoia, vanföreställningar, mord ideation, aggression, fientlighet, agitation, ångest och panik, liksom självmordstankar, självmordsförsök och avslutat självmord. Observera patienter som försöker sluta röka med CHANTIX för förekomst av sådana symtom och instruera dem att avbryta CHANTIX och kontakta en vårdgivare om de upplever sådana biverkningar. (5.1)

Kaleigh Rogers på Vice hyllar förändringen: ”även om detta är en vinst för Pfizer, är det också en vinst för vetenskapen: år av oberoende vetenskaplig forskning har visat att det inte finns någon koppling mellan läkemedlet och en ökad risk för negativa psykiatriska effekter.”Den typen av lös analys -” ingen länk ”istället för den mer exakta” ingen statistiskt signifikant skillnad mellan användare utan tidigare historia av psykiatriska tillstånd ” — är det som får oss i trubbel. Problemen blir bara värre när vi tittar på den kliniska prövningen som förmodligen motiverade denna förändring, en rättegång så plågad med problem att FDA bortse från många av utredarnas slutsatser och inledde en undersökning av protokollöverträdelser.

enkelt uttryckt har vi inte tillräckliga vetenskapliga data för att slutgiltigt bevisa eller motbevisa en koppling mellan Chantix och neuropsykiatriska biverkningar, men bevisen vi har är ganska oroande.

Chantix, eller vareniklin, är ett psykiatrisk läkemedel med okända effekter på hjärnan. Det fungerar genom att hämma acetylkolinnikotinreceptorn för 2-4-2. Det är ”on target” – åtgärden. Vareniklinens” off target ” – åtgärder, det vill säga de andra sakerna som det gör i hjärnan, är inte väl förstådda, men vi vet att det har några. Till exempel, en studie i 2011 noterades vareniklin är ”sannolikt att ha en sådan off-target effekter grund, tillsammans med partiell agonism av α4β2*-nAChR, de är fulla agonister för α3β4-nAChR av autonoma ganglier och homomeric α7-nAChR finns i hjärnan och andra vävnader,” och forskare i 2013 hittat ”betydande verksamhet på α7 och α3* receptorer, vilket kan begränsa deras nytta och generera biverkningar.”Tidigare i år fann forskare att vareniklin till och med kunde hämma sockerbehov.

ett läkemedel som hjälper dig att sluta röka och sluta äta så många sötsaker kan låta som en bra sak, men det understryker en viktig punkt: vi vet inte hela omfattningen av vad dessa läkemedel gör för hjärnan. Värre, vi vet verkligen inte vad dessa droger gör mot någon med befintlig psykisk sjukdom. Alla samma” off target ” – åtgärder som identifierats ovan är också inblandade i hjärnsjukdomar som Alzheimers och schizofreni. Därför föreslog forskarna 2011 ” många negativa neuropsykiatriska effekter har rapporterats för vareniklinterapier, vilket ledde till att Food and Drug Administration utfärdade en svart låda varning. Det kan vara så att dessa negativa effekter åtminstone delvis orsakades av off-target-effekter på receptorerna i enlighet med detta direktiv hos patienter som redan lider av sjukdomsrelaterade minskningar av funktionen i enlighet med detta direktiv.7.”

Låt oss prata om de ”negativa neuropsykiatriska effekterna.”FDA lade inte till en svart låda till Chantix willy-nilly. FDA lade till det eftersom de inom det första året som Chantix var på marknaden fick 153 biverkningsrapporter där läkare rapporterade att deras patienter upplevde självmordstankar eller att deras patienter försökte/fullbordade självmord.

även idag är ”biverkningsdata” för Chantix oroande. Med hjälp av Advera Health drog jag upp biverkningsdata för Chantix och minskade sedan till allvarliga psykiatriska händelser med mer än 100 rapporter där läkaren ansåg Chantix som ”primär misstänkt” för problemet. ”ROR” är Rapporteringsoddsförhållandet, vilket visar hur ofta den specifika biverkningen rapporterades för Chantix jämfört med alla andra läkemedel.

Chantix neuropsykiatriska biverkningar

att kalla dessa nummer ”störande” är en underdrift. Läkare rapporterar en koppling mellan Chantix och självmordsbeteende 24,42 gånger oftare än de gör för andra droger. Självmordstankar 12,84 gånger oftare. Självmordsförsök 9,65 gånger oftare. Avslutade självmord 1,85 gånger oftare. Det är en stor sak.

så varför kommer varningen av? För den långa historien, se FDA: s rådgivande utskott Briefing dokument från September 2016. Den största skillnaden var denna kliniska prövning, som genomfördes på FDA: s begäran och betalades av Pfizer, vilket gör Chantix och GlaxoSmithKline, vilket gör Zyban (bupropion, samma kemikalie i Wellbutrin).

innan vi kommer till resultaten av den kliniska prövningen, överväga källan. Rättegången hade tio listade författare. Sex arbete för Pfizer eller GlaxoSmithKline. Av de fyra icke-anställda författarna betalas tre regelbundet för att konsultera och marknadsföra Chantix, inklusive huvudförfattaren, den andra namngivna författaren och den sistnämnda författaren. Den återstående författaren är från Storbritannien, och så betalningsdata är inte tillgänglig.

den kliniska prövningen var i huvudsak flera försök på en gång. 4 028 patienter utan psykiatrisk historia och 4 116 patienter med psykiatrisk historia fick Chantix, Zyban, ett nikotinplåster eller en placebo. Det är 8 144 patienter, men endast 6 379 (78%) slutförde studien. Ändå använde forskarna även de ofullständiga uppgifterna för 8,058 (99%) för att bedöma säkerheten. (Ja, den här typen av fudging — jag menar extrapolering — är vanligt.) De 8 058 deltagarna delades upp enligt följande:

  • 990 personer utan psykiatrisk historia på vareniklin
  • 1026 personer med psykiatrisk historia på vareniklin
  • 989 personer utan psykiatrisk historia på bupropion
  • 1017 personer med psykiatrisk historia på bupropion
  • 1006 personer utan psykiatrisk historia på nikotinplåster
  • 1016 personer med psykiatrisk historia på nikotinplåster
  • 999 personer utan psykiatrisk historia på placebo
  • 1015 personer med psykiatrisk historia på placebo

av ”psykiatrisk historia” forskarna medel ”unipolära och bipolära humörstörningar” (70-71% i varje grupp), ”ångeststörningar” (19-20% i varje grupp), ”psykotiska störningar” (9-10% i varje grupp), ”personlighetsstörningar” (1% i varje grupp). Rättegången varade bara 12 veckor, sedan följde de upp i 12 veckor efteråt.

författarna drog slutsatsen att” studien visade inte en signifikant ökning av neuropsykiatriska biverkningar som kan hänföras till vareniklin eller bupropion i förhållande till nikotinplåster eller placebo”, men nyckelordet där är ” signifikant.”Faktum är att användare av Chantix var 1.59 gånger mer benägna att drabbas av” måttliga och svåra neuropsykiatriska biverkningar”, men skillnaden var inte statistiskt signifikant, för vad det än är värt. (Läs detta inlägg om problemet med statistisk signifikans, som diskuterar American Statistical Association egen kritik av begreppet ”statistisk signifikans.”)

men problemet slutar inte där: den kliniska prövningen gjordes så dåligt att FDA: s Office of Scientific Investigation har en pågående undersökning av protokollöverträdelser på flera av de kliniska prövningsställena.

som de säger i datavetenskap,” skräp in, skräp ut ” och Pfizer-studien var skräp. På sidan 42 i FDA-granskningen inkluderade FDA ett särskilt avsnitt om ” allmänna frågor om datakvalitet och granskbarhet.”FDA försökte självständigt granska fallberättelserna, men med tanke på hur dåligt studien gjordes ”bestämdes det att det varken var möjligt eller möjligt att försöka bedöma Fallen baserat på den tillhandahållna informationen.”

icke desto mindre fann FDA att ”många händelser av potentiellt intresse inte flaggades och inga berättelser konstruerades”, att Pfizer upprepade gånger tillskrivit känslomässiga symtom till ”stress” och att Pfizer ”nästan alltid” kodade försämrade symtom på befintlig psykiatrisk sjukdom som ”inte relaterad till studieläkemedel.”FDA noterade också en litania av kliniska prövningsprotokollöverträdelser inklusive,

inkonsekvenser mellan elektroniska fallrapportformulär och källdata, saknade dokument, saknade Säkerhetsbedömningar och misslyckande med att registrera biverkningar och personal som utför diagnostiska intervjuer och utvärderingar av psykisk hälsa som inte uppfyllde kraven på yrkeskvalifikationer för psykisk hälsa.

uppgifterna var sådana skräp som, för FDA: s granskning, ” utredare bedömning av släktskap har helt ignorerats.”

här är bara ett exempel: en rättegång deltagare kodades ha en ” skallfraktur.”Även om Pfizer inte kodade det, avslöjade FDA: s” efterföljande informationsförfrågningar att skadan orsakades av hennes pojkvän, även en försöksdeltagare.”Och det var inte tillräckligt för Pfizer att indikera en potentiell koppling till psykiatriska problem? En försöksdeltagare bryter en annan deltagares skalle och Pfizer skriver inte ens ner det?

den störande delen i allt detta är hur FDA mjukade varningen ändå. Så vad betyder detta för läkemedel framöver? Kan läkemedelsföretag verkligen driva FDA för att minimera varningar genom skräp kliniska prövningar som misslyckas med att samla in tillräckliga data och misslyckas med att korrekt rapportera de data de samlar in? Vilka typer av incitament skapar det för läkemedelsföretag framöver?

Leave A Comment