• Home
  • Litigation & Trial

Litigation & Trial

vorige maand gaf de FDA Pfizer toestemming om het waarschuwingsetiket voor Chantix — een geneesmiddel dat wordt voorgeschreven voor het stoppen met roken — te wijzigen, zodat het niet langer een prominente “black box” – waarschuwing voor psychiatrische effecten hoefde te hebben. In plaats daarvan, het heeft een waarschuwing lager in het label dat zegt:

neuropsychiatrische bijwerkingen: Postmarketing meldingen van ernstige of klinisch significante neuropsychiatrische bijwerkingen omvatten stemmingswisselingen (waaronder depressie en manie), psychose, hallucinaties, paranoia, wanen, moordzuchtige ideeën, agressie, vijandigheid, agitatie, angst en paniek, evenals zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en voltooide zelfmoord. Observeer patiënten die proberen te stoppen met roken met CHANTIX voor het optreden van dergelijke symptomen en instrueer hen om te stoppen met CHANTIX en contact op te nemen met een zorgverlener als zij dergelijke bijwerkingen ervaren. (5.1)

Kaleigh Rogers van Vice prijst de verandering: “hoewel dit een overwinning is voor Pfizer, is het ook een overwinning voor de wetenschap: jarenlang onafhankelijk wetenschappelijk onderzoek heeft aangetoond dat er geen verband is tussen de drug en een verhoogd risico op negatieve psychiatrische effecten.”Dat soort losse analyse -” geen link, ” in plaats van de meer nauwkeurige “geen statistisch significant verschil tussen gebruikers zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen” — is wat ons in de problemen brengt. De problemen worden alleen maar erger als we kijken naar de klinische proef die deze verandering zogenaamd rechtvaardigde, een proef die zo geplaagd werd door problemen dat de FDA veel van de conclusies van de onderzoekers negeerde en een onderzoek initieerde naar protocolovertredingen.

simpel gezegd, we hebben niet voldoende wetenschappelijke gegevens om overtuigend te bewijzen of te weerleggen een verband tussen Chantix en neuropsychiatrische bijwerkingen, maar het bewijs dat we hebben is vrij zorgwekkend.

Chantix, of varenicline, is een psychiatrische drug met onbekende effecten op de hersenen. Het werkt door remming van de α4β2 acetylcholine nicotinereceptor. Dat is de” on target ” actie. De” off target ” acties van varenicline, dat wil zeggen, de andere dingen die het doet in de hersenen, zijn niet goed begrepen, maar we weten dat het Sommige heeft. In een studie uit 2011 werd bijvoorbeeld vastgesteld dat varenicline “waarschijnlijk dergelijke effecten buiten het doel heeft omdat het, samen met partieel agonisme van α4β2*-nAChR, volledige agonisten zijn voor de α3β4-nAChR van autonome ganglia en homomere α7-nAChR die in de hersenen en andere weefsels worden gevonden”, en onderzoekers in 2013 vonden “significante activiteit op α7-en α3* – receptoren, die hun nut kunnen beperken en bijwerkingen kunnen veroorzaken.”Eerder dit jaar vonden onderzoekers dat varenicline zelfs de honger naar suiker kon remmen.

een medicijn dat je helpt om te stoppen met roken en te stoppen met het eten van zoveel snoepjes klinkt misschien goed, maar het onderstreept een belangrijk punt: we weten niet wat deze medicijnen met de hersenen doen. Erger nog, we weten echt niet wat deze medicijnen doen met iemand met een bestaande psychische aandoening. Al deze dezelfde” off target ” acties die hierboven zijn geïdentificeerd, zijn ook betrokken bij hersenziekten zoals Alzheimer en schizofrenie. Vandaar, stelden de onderzoekers in 2011 ” talrijke ongunstige neuropsychiatry gevolgen zijn gemeld voor varenicline therapieën, leidend de Food and Drug Administration om een black-boxwaarschuwing uit te geven. Het kan zijn dat deze bijwerkingen ten minste gedeeltelijk werden veroorzaakt door off-target effecten op α7-receptoren bij patiënten die al lijden aan ziektegerelateerde afname van de α7-functie.”

laten we het hebben over die “negatieve Neuropsychiatrie effecten.”De FDA voegde geen zwarte doos toe aan Chantix willens en wetens. De FDA voegde het toe omdat ze binnen het eerste jaar dat Chantix op de markt was 153 meldingen kregen van bijwerkingen waarin artsen hun patiënten meldden die zelfmoordgedachten hadden of hun patiënten die zelfmoord probeerden/voltooiden.

zelfs vandaag de dag zijn de gegevens over” ongunstige gebeurtenissen ” voor Chantix zorgwekkend. Met behulp van Advera Health, ik trok de bijwerkingen gegevens voor Chantix vervolgens versmald tot ernstige psychiatrische gebeurtenissen met meer dan 100 rapporten waarin de arts beschouwd Chantix de “primaire verdachte” voor het probleem. De” ROR ” is de rapportage Odds Ratio, die laat zien hoe vaak die specifieke bijwerking werd gemeld voor Chantix in vergelijking met alle andere geneesmiddelen.

Chantix neuropsychiatrische bijwerkingen

om die nummers “verontrustend” te noemen is een understatement. Artsen melden een verband tussen Chantix en suïcidaal gedrag 24.42 keer vaker dan bij andere drugs. Zelfmoordgedachten 12,84 keer vaker. Zelfmoordpoging 9,65 keer vaker. Voltooide zelfmoord 1,85 keer vaker. Dat is nogal wat.

dus waarom gaat de waarschuwing af? Voor het lange verhaal, zie de FDA ‘ s Adviescommissie Briefing Document van September 2016. Het grootste verschil was deze klinische studie, uitgevoerd op verzoek van de FDA en betaald door Pfizer, die Chantix maakt, en GlaxoSmithKline, die Zyban (bupropion, dezelfde chemische stof in Wellbutrin) maakt.

voordat we bij de resultaten van die klinische proef komen, denk aan de bron. Het proces had tien vermelde auteurs. Six werkt voor Pfizer of GlaxoSmithKline. Van de vier niet-werknemers auteurs, drie worden regelmatig betaald om te raadplegen en te bevorderen Chantix, met inbegrip van de hoofdauteur, de tweede genoemde auteur, en de laatst genoemde auteur. De overige auteur komt uit het Verenigd Koninkrijk, dus betalingsgegevens zijn niet beschikbaar.

de klinische proef bestond in wezen uit meerdere proeven tegelijk. 4.028 patiënten zonder psychiatrische voorgeschiedenis en 4.116 patiënten met een psychiatrische voorgeschiedenis kregen Chantix, Zyban, een nicotinepleister of een placebo toegewezen. Dat zijn 8.144 patiënten, maar slechts 6.379 (78%) voltooiden de studie. Niettemin gebruikten de onderzoekers zelfs de onvolledige gegevens voor 8.058 (99%) om de veiligheid te beoordelen. (Ja, dit soort van fudging-ik bedoel extrapoleren-is alledaags.) Deze 8.058 deelnemers werden als volgt verdeeld::

  • 990 mensen zonder psychiatrische geschiedenis op varenicline
  • 1026 mensen met een psychiatrische achtergrond op varenicline
  • 989 mensen zonder psychiatrische geschiedenis op bupropion
  • 1017 mensen met een psychiatrische achtergrond op bupropion
  • 1006 mensen zonder psychiatrische geschiedenis op een nicotine patch
  • 1016 mensen met een psychiatrische achtergrond op een nicotine patch
  • 999 mensen zonder psychiatrische geschiedenis op een placebo
  • 1015 mensen met een psychiatrische achtergrond op een placebo

Door “psychiatrische geschiedenis,” de onderzoekers gemiddelde ” unipolaire en bipolaire stemmingsstoornissen “(70-71% in elke groep),” angststoornissen “(19-20% in elke groep),” psychotische stoornissen “(9-10% in elke groep),” persoonlijkheidsstoornissen ” (1% in elke groep). Het proces duurde slechts 12 weken, daarna volgden ze 12 weken.

de auteurs concludeerden,” de studie toonde geen significante toename van neuropsychiatrische bijwerkingen toe te schrijven aan varenicline of bupropion met betrekking tot nicotinepleister of placebo, “maar het sleutelwoord is er” significant.”In feite waren de gebruikers van Chantix 1.59 keer meer kans op “matige en ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen”, maar het verschil was niet statistisch significant, voor wat dat waard is. (Lees dit artikel van mij over het probleem met statistische significantie, die de eigen kritiek van de American Statistical Association op het concept van “statistische significantie bespreekt.”)

maar daar houdt het probleem niet op: de klinische proef werd zo slecht uitgevoerd dat het Bureau voor Wetenschappelijk Onderzoek van de FDA een lopend onderzoek heeft naar protocolschendingen op verschillende plaatsen van de klinische proef.

zoals ze in de informatica zeggen: “vuilnis erin, vuilnis eruit”, en de Pfizer-studie was afval. Op pagina 42 van de FDA review, de FDA opgenomen een speciale sectie over ” algemene kwesties over de kwaliteit van gegevens en beoordeelbaarheid.”De FDA probeerde om onafhankelijk te beoordelen van de zaak verhalen, maar, gezien hoe slecht de studie werd gedaan,” werd vastgesteld dat het noch haalbaar noch mogelijk was om te proberen om de zaken te berechten op basis van de verstrekte informatie.”

niettemin vond de FDA dat ” veel gebeurtenissen van potentieel belang niet werden gemarkeerd, en geen verhalen werden geconstrueerd, “dat Pfizer herhaaldelijk emotionele symptomen toeschreef aan” stress”, en dat Pfizer” bijna altijd “verergerende symptomen van reeds bestaande psychiatrische ziekte codeerde als” niet gerelateerd aan studiemedicatie.”De FDA merkte ook een litanie van klinische trial protocol schendingen, waaronder,

inconsistenties tussen elektronische casusrapporten en brongegevens, ontbrekende documenten, ontbrekende veiligheidsbeoordelingen en het niet registreren van ongewenste voorvallen, en personeel dat diagnostische interviews en evaluaties van de geestelijke gezondheid uitvoert en niet aan de vereisten inzake beroepskwalificaties voor geestelijke gezondheid voldeed.

de gegevens waren zodanig afval dat, Voor de beoordeling van de FDA, ” investigator assessment of relatedness is helemaal genegeerd.”

hier is slechts een voorbeeld: een proefdeelnemer werd gecodeerd met een ” schedelfractuur.”Hoewel Pfizer het niet codeerde, bleek uit de informatieverzoeken van de FDA dat het letsel werd toegebracht door haar vriend, ook een proefdeelnemer.”En dat was niet genoeg voor Pfizer om een mogelijk verband met psychiatrische problemen aan te geven? Een proefdeelnemer breekt de schedel van een andere deelnemer en Pfizer schrijft dat niet eens op?

het verontrustende deel in dit alles is hoe de FDA de waarschuwing hoe dan ook verzacht. Wat betekent dit voor de toekomst van geneesmiddelen? Kunnen farmaceutische bedrijven echt druk op de FDA om waarschuwingen te minimaliseren door middel van afval klinische proeven die niet in staat zijn om adequate gegevens te verzamelen en niet goed rapporteren van de gegevens die ze verzamelen? Wat voor soort prikkels creëert dat voor farmaceutische bedrijven in de toekomst?

Leave A Comment