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Litiges et Procès

Le mois dernier, la FDA a autorisé Pfizer à modifier l’étiquette d’avertissement de Chantix – un médicament prescrit pour le sevrage tabagique — afin qu’il ne soit plus obligé d’avoir un avertissement de « boîte noire » bien visible pour les effets psychiatriques. Au lieu de cela, il a un avertissement plus bas dans l’étiquette qui dit:

Événements indésirables Neuropsychiatriques: Les rapports post-commercialisation d’événements indésirables neuropsychiatriques graves ou cliniquement significatifs ont inclus des changements d’humeur (y compris la dépression et la manie), des psychoses, des hallucinations, de la paranoïa, des délires, des idées homicides, de l’agression, de l’hostilité, de l’agitation, de l’anxiété et de la panique, ainsi que des idées suicidaires, une tentative de suicide et un suicide terminé. Observez les patients qui tentent d’arrêter de fumer avec CHANTIX pour l’apparition de tels symptômes et demandez-leur d’arrêter de fumer et de contacter un fournisseur de soins de santé s’ils présentent de tels événements indésirables. (5.1)

Kaleigh Rogers de Vice salue le changement: « Bien que ce soit une victoire pour Pfizer, c’est aussi une victoire pour la science: des années de recherche scientifique indépendante ont montré qu’il n’y avait aucun lien entre le médicament et un risque accru d’effets psychiatriques négatifs. »Ce genre d’analyse lâche — « pas de lien », au lieu de la plus précise « pas de différence statistiquement significative entre les utilisateurs sans antécédents psychiatriques » — est ce qui nous pose des problèmes. Les problèmes ne font qu’empirer une fois que nous examinons l’essai clinique qui aurait justifié ce changement, un essai tellement truffé de problèmes que la FDA a ignoré de nombreuses conclusions des enquêteurs et a ouvert une enquête sur les violations du protocole.

En termes simples, nous ne disposons pas de données scientifiques suffisantes pour prouver ou réfuter de manière concluante un lien entre Chantix et les événements indésirables neuropsychiatriques, mais les preuves dont nous disposons sont assez inquiétantes.

Le Chantix, ou varénicline, est un médicament psychiatrique aux effets inconnus sur le cerveau. Il agit en inhibant le récepteur nicotinique de l’acétylcholine α4β2. C’est l’action « sur cible ». Les actions « hors cible » de la varénicline, c’est-à-dire les autres choses qu’elle fait dans le cerveau, ne sont pas bien comprises, mais nous savons qu’elle en a certaines. Par exemple, une étude de 2011 a noté que la varénicline est « susceptible d’avoir de tels effets hors cible car, avec l’agonisme partiel de l’α4β2 *-nAChR, ce sont des agonistes complets de l’α3β4-nAChR des ganglions autonomes et de l’α7-NACHR homomère trouvés dans le cerveau et d’autres tissus », et des chercheurs de 2013 ont trouvé « une activité significative au niveau des récepteurs α7 et α3 *, ce qui peut limiter leur utilité et générer des effets secondaires. »Plus tôt cette année, les chercheurs ont découvert que la varénicline pouvait même inhiber les fringales de sucre.

Un médicament qui vous aide à arrêter de fumer et à arrêter de manger autant de bonbons peut sembler une bonne chose, mais il souligne un point important: nous ne connaissons pas toute la portée de ce que ces médicaments font au cerveau. Pire, nous ne savons vraiment pas ce que ces médicaments font à une personne atteinte d’une maladie mentale préexistante. Toutes ces mêmes actions « hors cible » identifiées ci-dessus sont également impliquées dans des maladies du cerveau comme la maladie d’Alzheimer et la schizophrénie. Par conséquent, les chercheurs de 2011 ont suggéré que « De nombreux effets neuropsychiatriques indésirables ont été rapportés pour les thérapies à base de varénicline, conduisant la Food and Drug Administration à émettre un avertissement de boîte noire. Il se peut que ces effets indésirables aient été causés au moins en partie par des effets hors cible sur les récepteurs α7 chez des patients souffrant déjà de diminutions de la fonction α7 liées à la maladie. »

Parlons de ces « effets neuropsychiatriques indésirables. » La FDA n’a pas ajouté de boîte noire à Chantier bon gré mal gré. La FDA l’a ajouté parce que, au cours de la première année de commercialisation de Chantix, elle a reçu 153 rapports d’événements indésirables dans lesquels des médecins ont signalé que leurs patients avaient des idées suicidaires ou que leurs patients tentaient /finissaient de se suicider.

Aujourd’hui encore, les données sur les « événements indésirables » pour Chantix sont préoccupantes. En utilisant Advera Health, j’ai extrait les données sur les événements indésirables de Chantix, puis les ai réduites aux événements psychiatriques graves avec plus de 100 rapports dans lesquels le médecin considérait le Chantix comme le « principal suspect » du problème. Le « ROR » est le rapport de cotes de déclaration, qui montre la fréquence à laquelle cet événement indésirable particulier a été déclaré pour Chantix par rapport à tous les autres médicaments.

 Effets Indésirables Neuropsychiatriques de Chantix

Appeler ces chiffres « inquiétants » est un euphémisme. Les médecins signalent un lien entre le Chantix et le comportement suicidaire 24,42 fois plus souvent que pour d’autres médicaments. Idées suicidaires 12,84 fois plus souvent. Tentative de suicide 9,65 fois plus souvent. Suicide terminé 1,85 fois plus souvent. C’est un gros problème.

Alors pourquoi l’avertissement se déclenche-t-il? Pour la longue histoire, voir le Document d’information du Comité consultatif de la FDA de septembre 2016. La plus grande différence a été cet essai clinique, mené à la demande de la FDA et payé par Pfizer, qui fabrique Chantix, et GlaxoSmithKline, qui fabrique du Zyban (bupropion, le même produit chimique que la Wellbutrine).

Avant d’en arriver aux résultats de cet essai clinique, considérez la source. Le procès avait dix auteurs répertoriés. Six fonctionnent pour Pfizer ou GlaxoSmithKline. Parmi les quatre auteurs non salariés, trois sont régulièrement payés pour consulter et promouvoir Chantix, y compris l’auteur principal, le deuxième auteur nommé et le dernier auteur nommé. L’auteur restant vient du Royaume-Uni et les données de paiement ne sont donc pas disponibles.

L’essai clinique consistait essentiellement en plusieurs essais à la fois. 4 028 patients sans antécédents psychiatriques et 4 116 patients avec antécédents psychiatriques ont été assignés à recevoir Chantix, Zyban, un timbre à la nicotine ou un placebo. C’est 8 144 patients, mais seulement 6 379 (78%) ont terminé l’étude. Néanmoins, les chercheurs ont utilisé même les données incomplètes de 8 058 (99%) pour évaluer la sécurité. (Oui, ce genre de fudging — je veux dire extrapoler — est monnaie courante.) Ces 8 058 participants étaient répartis comme suit:

  • 990 personnes sans antécédents psychiatriques sous varénicline
  • 1026 personnes avec antécédents psychiatriques sous varénicline
  • 989 personnes sans antécédents psychiatriques sous bupropion
  • 1017 personnes avec antécédents psychiatriques sous bupropion
  • 1006 personnes sans antécédents psychiatriques sous timbre de nicotine
  • 1016 personnes ayant des antécédents psychiatriques sous patch à la nicotine
  • 999 personnes sans antécédents psychiatriques sous placebo
  • 1015 personnes ayant des antécédents psychiatriques sous placebo

Par « antécédents psychiatriques », les chercheurs signifie « Troubles de l’humeur unipolaires et bipolaires » (70-71% dans chaque groupe), « Troubles anxieux » (19-20% dans chaque groupe), « Troubles psychotiques » (9-10% dans chaque groupe), « Troubles de la personnalité » (1% dans chaque groupe). Le procès n’a duré que 12 semaines, puis ils ont suivi pendant 12 semaines par la suite.

Les auteurs ont conclu: « L’étude n’a pas montré d’augmentation significative des événements indésirables neuropsychiatriques attribuables à la varénicline ou au bupropion par rapport au patch à la nicotine ou au placebo », mais le mot clé est « significatif. »En fait, les utilisateurs de Chantix étaient 1.59 fois plus susceptibles de souffrir d' »effets indésirables neuropsychiatriques modérés et sévères », mais la différence n’était pas statistiquement significative, pour ce que cela vaut. (Lisez mon article sur le problème de la signification statistique, qui traite de la critique de l’American Statistical Association à l’égard du concept de « signification statistique. »)

Mais le problème ne s’arrête pas là: l’essai clinique a été si mal mené que le Bureau des enquêtes scientifiques de la FDA mène une enquête en cours sur les violations du protocole sur plusieurs sites d’essais cliniques.

Comme on dit en informatique, « les ordures entrent, les ordures sortent », et l’étude de Pfizer était des ordures. À la page 42 de l’examen de la FDA, la FDA a inclus une section spéciale sur les « questions générales sur la qualité et la révisabilité des données. »La FDA a essayé d’examiner de manière indépendante les récits de cas, mais, compte tenu de la médiocrité de l’étude, »il a été déterminé qu’il n’était ni faisable ni possible de tenter de juger les cas sur la base des informations fournies. »

Néanmoins, la FDA a constaté que « de nombreux événements d’intérêt potentiel n’ont pas été signalés et aucun récit n’a été construit », que Pfizer a attribué à plusieurs reprises des symptômes émotionnels au « stress » et que Pfizer a « presque toujours » codé les symptômes d’aggravation d’une maladie psychiatrique préexistante comme « non liés au médicament à l’étude. »La FDA a également noté une litanie de violations du protocole d’essai clinique, notamment,

incohérences entre les formulaires électroniques de déclaration de cas et les données sources, documents manquants, évaluations de sécurité manquantes et omission de consigner les événements indésirables, et personnel effectuant des entrevues diagnostiques et des évaluations de la santé mentale qui ne satisfaisaient pas aux exigences de qualification professionnelle en santé mentale.

Les données étaient telles que, pour l’examen de la FDA, « l’évaluation de la parenté par les enquêteurs a été complètement ignorée. »

Voici un exemple: un participant à l »essai a été codé comme ayant une « fracture du crâne. »Bien que Pfizer ne l’ait pas codé, les demandes d’informations ultérieures de la FDA ont révélé que la blessure avait été infligée par son petit ami, également participant à l’essai. »Et cela ne suffisait pas pour que Pfizer indique un lien potentiel avec des problèmes psychiatriques? Un participant à l’essai fracture le crâne d’un autre participant et Pfizer ne le note même pas?

La partie inquiétante de tout cela est la façon dont la FDA a adouci l’avertissement de toute façon. Alors, qu’est-ce que cela signifie pour les produits pharmaceutiques à l’avenir? Les compagnies pharmaceutiques peuvent-elles vraiment pousser la FDA à minimiser les avertissements par le biais d’essais cliniques de déchets qui ne collectent pas de données adéquates et ne communiquent pas correctement les données qu’elles collectent? Quels types d’incitations cela crée-t-il pour les sociétés pharmaceutiques à l’avenir?

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