• Home
  • Litigation & Trial

Litigation & Trial

Im vergangenen Monat erlaubte die FDA Pfizer, das Warnschild für Chantix — ein Medikament, das zur Raucherentwöhnung verschrieben wird — so zu ändern, dass es keine prominente „Black Box“ -Warnung für psychiatrische Wirkungen mehr geben muss. Stattdessen enthält das Etikett eine Warnung unten, die besagt:

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen: Zu den Berichten nach Markteinführung über schwerwiegende oder klinisch signifikante neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse gehörten Stimmungsschwankungen (einschließlich Depression und Manie), Psychosen, Halluzinationen, Paranoia, Wahnvorstellungen, Mordgedanken, Aggression, Feindseligkeit, Unruhe, Angstzustände und Panik sowie Selbstmordgedanken, Selbstmordversuch und abgeschlossener Selbstmord. Beobachten Sie Patienten, die versuchen, mit CHANTIX mit dem Rauchen aufzuhören, auf das Auftreten solcher Symptome und weisen Sie sie an, CHANTIX abzusetzen und sich an einen Arzt zu wenden, wenn solche unerwünschten Ereignisse auftreten. (5.1)

Kaleigh Rogers von Vice begrüßt die Änderung: „Obwohl dies ein Gewinn für Pfizer ist, ist es auch ein Gewinn für die Wissenschaft: Jahrelange unabhängige wissenschaftliche Forschung hat gezeigt, dass es keinen Zusammenhang zwischen dem Medikament und einem erhöhten Risiko für negative psychiatrische Effekte gibt. Diese Art von loser Analyse – „kein Link“ anstelle des genaueren „kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Benutzern ohne Vorgeschichte psychiatrischer Erkrankungen“ – bringt uns in Schwierigkeiten. Die Probleme verschlimmern sich erst, wenn wir uns die klinische Studie ansehen, die angeblich diese Änderung rechtfertigte, eine Studie, die so von Problemen geplagt war, dass die FDA viele der Schlussfolgerungen der Ermittler ignorierte und eine Untersuchung von Protokollverstößen einleitete.

Einfach ausgedrückt, wir haben keine ausreichenden wissenschaftlichen Daten, um einen Zusammenhang zwischen Chantix und neuropsychiatrischen Nebenwirkungen schlüssig zu beweisen oder zu widerlegen, aber die Beweise, die wir haben, sind ziemlich besorgniserregend.

Chantix oder Vareniclin ist ein psychiatrisches Medikament mit unbekannten Auswirkungen auf das Gehirn. Es wirkt durch Hemmung des α4β2-Acetylcholin-Nikotinrezeptors. Das ist die „on Target“ -Aktion. Die „Off Target“ -Aktionen von Vareniclin, dh die anderen Dinge, die es im Gehirn tut, sind nicht gut verstanden, aber wir wissen, dass es einige hat. Zum Beispiel stellte eine Studie im Jahr 2011 fest, dass Vareniclin „wahrscheinlich solche Off-Target-Effekte hat, weil sie zusammen mit dem partiellen Agonismus von α4β2 * -nAChR vollständige Agonisten für den α3β4-nAChR von autonomen Ganglien und homomeren α7-nAChR sind, die im Gehirn und anderen Geweben gefunden werden“, und Forscher im Jahr 2013 fanden „signifikante Aktivität an α7- und α3 * -Rezeptoren, die ihren Nutzen einschränken und Nebenwirkungen erzeugen können.“ Anfang dieses Jahres fanden Forscher heraus, dass Vareniclin sogar das Verlangen nach Zucker hemmen könnte.

Ein Medikament, das Ihnen hilft, mit dem Rauchen aufzuhören und so viele Süßigkeiten zu essen, klingt vielleicht nach einer guten Sache, unterstreicht aber einen wichtigen Punkt: Wir kennen nicht den vollen Umfang dessen, was diese Medikamente dem Gehirn antun. Schlimmer noch, wir wissen wirklich nicht, was diese Medikamente mit jemandem mit vorbestehender psychischer Erkrankung machen. All diese „Off-Target“ -Aktionen, die oben identifiziert wurden, sind auch mit Gehirnerkrankungen wie Alzheimer und Schizophrenie verbunden. Daher schlugen die Forscher im Jahr 2011 vor, dass „Zahlreiche nachteilige neuropsychiatrische Effekte für Vareniclin-Therapien berichtet wurden, was die Food and Drug Administration dazu veranlasste, eine Black-Box-Warnung auszugeben. Es kann sein, dass diese Nebenwirkungen zumindest teilweise durch Off-Target-Effekte auf α7-Rezeptoren bei Patienten verursacht wurden, die bereits an einer krankheitsbedingten Abnahme der α7-Funktion litten.“

Lassen Sie uns über diese „nachteiligen neuropsychiatrischen Effekte“ sprechen.“ Die FDA hat Chantix wohl oder übel keine Black Box hinzugefügt. Die FDA fügte hinzu, dass sie innerhalb des ersten Jahres, in dem Chantix auf dem Markt war, 153 Berichte über unerwünschte Ereignisse erhielten, in denen Ärzte berichteten, dass ihre Patienten Selbstmordgedanken hatten oder dass ihre Patienten Selbstmord versuchten / vollendeten.

Noch heute sind die Daten zu „unerwünschten Ereignissen“ für Chantix besorgniserregend. Mit Advera Health habe ich die Daten zu unerwünschten Ereignissen für Chantix abgerufen und sie dann auf schwerwiegende psychiatrische Ereignisse mit mehr als 100 Berichten eingegrenzt, in denen der Arzt den Chantix als „Hauptverdächtigen“ für das Problem ansah. Die „ROR“ ist die Reporting Odds Ratio, die zeigt, wie oft dieses bestimmte unerwünschte Ereignis für Chantix im Vergleich zu allen anderen Arzneimitteln gemeldet wurde.

 Chantix Neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Diese Zahlen als „störend“ zu bezeichnen, ist eine Untertreibung. Ärzte berichten von einem Zusammenhang zwischen Chantix und suizidalem Verhalten 24,42-mal häufiger als bei anderen Medikamenten. Suizidgedanken 12,84-mal häufiger. Selbstmordversuch 9,65 mal häufiger. Vollendete Selbstmord 1,85-mal häufiger. Das ist eine große Sache.

Warum kommt die Warnung? Für die lange Geschichte, siehe die FDA Advisory Committee Briefing Dokument vom September 2016. Der größte Unterschied war diese klinische Studie, die auf Antrag der FDA durchgeführt und von Pfizer, das Chantix herstellt, und GlaxoSmithKline, das Zyban (Bupropion, die gleiche Chemikalie in Wellbutrin) herstellt, bezahlt wurde.

Bevor wir zu den Ergebnissen dieser klinischen Studie kommen, betrachten Sie die Quelle. Die Studie hatte zehn Autoren aufgelistet. Sechs arbeiten für Pfizer oder GlaxoSmithKline. Von den vier nicht Angestelltenautoren werden drei regelmäßig für die Beratung und Förderung von Chantix bezahlt, darunter der Hauptautor, der zweitgenannte Autor und der letztgenannte Autor. Der restliche Autor stammt aus Großbritannien, sodass Zahlungsdaten nicht verfügbar sind.

Die klinische Studie bestand im Wesentlichen aus mehreren Studien gleichzeitig. 4.028 Patienten ohne psychiatrische Vorgeschichte und 4.116 Patienten mit psychiatrischer Vorgeschichte erhielten Chantix, Zyban, ein Nikotinpflaster oder ein Placebo. Das sind 8.144 Patienten, aber nur 6.379 (78%) haben die Studie abgeschlossen. Dennoch verwendeten die Forscher sogar die unvollständigen Daten für 8.058 (99%), um die Sicherheit zu bewerten. (Ja, diese Art von Fudging – ich meine Extrapolieren – ist an der Tagesordnung.) Diese 8.058 Teilnehmer wurden wie folgt aufgeteilt:

  • 990 menschen ohne psychiatrische Vorgeschichte auf Vareniclin
  • 1026 Menschen mit einer psychiatrischen Vorgeschichte auf Vareniclin
  • 989 Menschen ohne psychiatrische Vorgeschichte auf Bupropion
  • 1017 Menschen mit einer psychiatrischen Vorgeschichte auf Bupropion
  • 1006 Menschen ohne psychiatrische Vorgeschichte auf einem Nikotinpflaster
  • 1016 Menschen mit einer psychiatrischen Vorgeschichte auf einem Nikotinpflaster
  • 999 Menschen ohne psychiatrische Vorgeschichte auf einem Placebo
  • 1015 Menschen mit einer psychiatrischen Vorgeschichte auf einem Placebo

Von „psychiatric history“, die Forscher bedeuten „Unipolare und bipolare Stimmungsstörungen“ (70-71% in jeder Gruppe), „Angststörungen“ (19-20% in jeder Gruppe), „Psychotische Störungen“ (9-10% in jeder Gruppe), „Persönlichkeitsstörungen“ (1% in jeder Gruppe). Die Studie dauerte nur 12 Wochen, dann folgten sie für 12 Wochen danach.

Die Autoren folgerten, „Die Studie zeigte keinen signifikanten Anstieg der neuropsychiatrischen Nebenwirkungen, die auf Vareniclin oder Bupropion im Vergleich zu Nikotinpflaster oder Placebo zurückzuführen sind,“Aber das Schlüsselwort dort ist „signifikant.“ Tatsächlich waren die Benutzer von Chantix 1.59-mal häufiger „mittelschwere und schwere neuropsychiatrische Nebenwirkungen“, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant, für was auch immer das wert ist. (Lesen Sie diesen Beitrag von mir über das Problem mit der statistischen Signifikanz, in dem die eigene Kritik der American Statistical Association am Konzept der „statistischen Signifikanz“ erörtert wird.“)

Aber das Problem endet nicht dort: Die klinische Studie wurde so schlecht durchgeführt, dass das Office of Scientific Investigation der FDA eine laufende Untersuchung von Protokollverstößen an mehreren Standorten der klinischen Studie durchführt.

Wie sie in der Informatik sagen, „Müll rein, Müll raus“, und die Pfizer-Studie war Müll. Auf Seite 42 der FDA-Überprüfung fügte die FDA einen speziellen Abschnitt zu „allgemeinen Fragen zur Datenqualität und Überprüfbarkeit“ hinzu.“ Die FDA versuchte, die Fallerzählungen unabhängig zu überprüfen, aber angesichts der schlechten Durchführung der Studie wurde festgestellt, dass es weder machbar noch möglich war, die Fälle auf der Grundlage der bereitgestellten Informationen zu beurteilen.“

Nichtsdestotrotz stellte die FDA fest, dass „viele Ereignisse von potenziellem Interesse nicht markiert wurden und keine Erzählungen konstruiert wurden“, dass Pfizer wiederholt emotionale Symptome „Stress“ zuschrieb und dass Pfizer „fast immer“ die sich verschlechternden Symptome einer vorbestehenden psychiatrischen Erkrankung als „nicht mit dem Studienmedikament verwandt“ kodierte.“ Die FDA stellte auch eine Litanei von Verstößen gegen das Protokoll klinischer Studien fest, darunter,

Inkonsistenzen zwischen elektronischen Fallberichtsformularen und Quelldaten, fehlende Dokumente, fehlende Sicherheitsbewertungen und Nichtaufzeichnung unerwünschter Ereignisse, und Personal, das diagnostische Interviews und Bewertungen der psychischen Gesundheit durchführt, die die Qualifikationsanforderungen für psychische Fachkräfte nicht erfüllten.

Die Daten waren so Müll, dass für die FDA-Überprüfung “ die Beurteilung der Verwandtschaft durch den Prüfer völlig außer Acht gelassen wurde.“

Hier nur ein Beispiel: ein Studienteilnehmer wurde als „Schädelbruch“ codiert.“ Obwohl Pfizer es nicht codierte, enthüllten die nachfolgenden Informationsanfragen der FDA, dass die Verletzung von ihrem Freund, ebenfalls einem Studienteilnehmer, zugefügt wurde.“ Und das war nicht genug für Pfizer, um einen möglichen Zusammenhang mit psychiatrischen Problemen anzuzeigen? Ein Studienteilnehmer bricht den Schädel eines anderen Teilnehmers und Pfizer schreibt das nicht einmal auf?

Der beunruhigende Teil in all dem ist, wie die FDA die Warnung trotzdem gemildert hat. Was bedeutet das für die Pharmaindustrie in Zukunft? Können Pharmaunternehmen die FDA wirklich dazu drängen, Warnungen durch illegale klinische Studien zu minimieren, die keine ausreichenden Daten sammeln und die von ihnen gesammelten Daten nicht ordnungsgemäß melden? Welche Art von Anreizen schafft das für Pharmaunternehmen in Zukunft?

Leave A Comment